Autor / 1,2 Hu Rong 1 Hol drum Drum Song Xuezhi antes da xira 1 Jinsong 1 – The new 1, 2
【Resumo】 O vidro de borosilicato é un material de envasado e un recipiente de solución moi utilizado na industria farmacéutica.Aínda que ten as características de alta resistencia, como a suavidade, a resistencia á corrosión e a resistencia ao desgaste, os ións metálicos e os grupos silanol contidos no vidro de borosilicato aínda poden interactuar cos fármacos.Na análise de fármacos químicos mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), o vial de inxección típico é o vidro de borosilicato.Ao investigar o efecto dos frascos de vidro HPLC de tres marcas sobre a estabilidade do succinato de solifenacina, que é un composto alcalino débil, descubriuse que a adsorción aos fármacos alcalinos existía nos frascos de vidro producidos por diferentes fabricantes.A adsorción foi causada principalmente pola interacción do grupo amino protonado e do grupo silanol disociativo, e a presenza de succinato promoveuno.A adición de ácido clorhídrico podería desorber o fármaco ou engadir unha proporción adecuada de disolventes orgánicos podería evitar a adsorción.O obxectivo deste traballo é lembrar ás empresas de probas de drogas que presten atención á interacción entre os fármacos alcalinos e o vidro, e que reduzcan a desviación dos datos e o traballo de investigación da desviación causada pola falta de coñecemento das características de adsorción das botellas de vidro. o proceso de análise de drogas.
Palabras clave: succinato de solifenacina, grupo amino, frascos de vidro HPLC, adsorbido
O vidro como material de embalaxe ten as vantaxes de suavidade, fácil eliminación e resistencia á corrosión. Corrosión, resistencia ao desgaste, estabilidade do volume e outras vantaxes, polo que é amplamente utilizado na aplicación farmacéutica.O vidro medicinal divídese en vidro de sodio calcio e vidro de borosilicato, segundo os diferentes compoñentes que contén.Entre eles, o vidro de cal sodada contén 71% ~ 75% SiO2, 12% ~ 15% Na2O, 10% ~ 15% CaO;O vidro de borosilicato contén 70% ~ 80% SiO2, 7% ~ 13% B2O3, 4% ~ 6% Na2O e K2O e 2% ~ 4% Al2O3.O vidro de borosilicato ten unha excelente resistencia química debido ao uso de B2O3 en lugar da maioría de Na2O e CaO
Pola súa natureza científica, foi elixido como o principal recipiente para o medicamento líquido.Non obstante, o boroO vidro de silicona, aínda coa súa alta resistencia, aínda pode interactuar cos fármacos. Hai catro mecanismos de reacción comúns como segue [1]:
1)Intercambio iónico: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ no vidro sofren un intercambio iónico con H3O+ na solución, e hai unha reacción entre os ións intercambiados e a droga;
2) Disolución do vidro: o fosfato, oxalato, citratos e tartratos acelerarán a disolución do vidro e causarán siliciuros.e Al3+ é liberado en solución;
3) Corrosión: o EDTA presente na solución do fármaco (EDTA) pode complexarse con ións divalentes ou ións trivalentes no vidro.
4) Adsorción: hai un enlace Si-O roto na superficie do vidro, que pode absorber H +
A formación de OH- pode formar enlaces de hidróxeno con certos grupos do fármaco, o que fai que o fármaco se adsorba á superficie do vidro.
A maioría dos produtos químicos conteñen grupos aminas débilmente básicos. Cando se analizan fármacos químicos con cromatografía líquida de alto rendemento (HPLC), o frasco de mostrador automático de HPLC de uso común que está feito de vidro borosilicato e a presenza de SiO- na superficie do vidro interactuará co grupo amina protonada. , permitindo que a densidade do fármaco diminúe, os resultados da análise serán inexactos e OOS de laboratorio (Fóra de especificación).Neste informe, o fármaco básico débil (pKa é 8,88[2]) succinato de solifenacina (a fórmula estrutural móstrase na figura 1) úsase como obxecto de investigación e a influencia de varios frascos de inxección de vidro de borosilicato ámbar no mercado na análise de drogas. está investigado., e desde un punto de vista analítico atopar unha solución para a adsorción deste tipo de fármacos sobre o vidro.
1.Parte de proba
1.1 Materiais e equipamentos para experimentos
1.1.1 Equipo: Agilent de alta eficiencia con detector UV
Cromatografía líquida
1.1.2 Materiais experimentais: o succinato de solifenacina API foi producido por Alambic
Pharmaceuticals Ltd. (India).O estándar de solifenacina (pureza do 99,9%) foi adquirido da USP.Adquiríronse fosfato dihidróxeno potásico de grao AR, trietilamina e ácido fosfórico de China Xilong Technology Co., Ltd. O metanol e acetonitrilo (ambos de calidade HPLC) foron adquiridos de Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Adquiríronse botellas de polipropileno (PP) a ThermoScientific (EUA) , e botellas de vidro HPLC ámbar de 2 ml foron adquiridas de Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. e Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C úsanse a continuación). representar diferentes fontes de frascos de vidro, respectivamente).
1.2 Método de análise HPLC
1.2.1 Succinato de solifenacina e base libre de solifenacina: a columna cromatográfica éphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Con tampón fosfato (pesar 4,1 g de fosfato dihidroxenado de potasio, pesar 2 ml de trietilamina, engadir a 1 L de auga ultrapura, remover para disolver, usar ácido fosfórico (pH axustado a 2,5)-acetonitrilo-metanol (40:30:30) como fase móbil,
Figura 1 Fórmula estrutural do succinato de solifenacina
Figura 2 Comparación de áreas de pico da mesma solución de succinato de solifenacina en frascos de PP e frascos de vidro de tres fabricantes A, B e C
a temperatura da columna foi de 30 °C, o caudal de 1,0 ml/min e o volume de inxección de 50 ml, a lonxitude de onda de detección é de 220 nm.
1.2.2 Mostra de ácido succínico: usando YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, columna de 3 µm, tampón fosfato 0,03 mol/L (axustado a pH 3,2 con ácido fosfórico)-metanol (92:8) como fase móbil, fluxo velocidade de 1,0 ml/min, temperatura da columna 55 °C e volume de inxección de 90 ml.Os cromatogramas foron adquiridos a 204 nm.
1.3 Método de análise ICP-MS
Os elementos da solución foron analizados mediante un sistema Agilent 7800 ICP-MS, o modo de análise foi o modo He (4,3 ml/min), a potencia de RF foi de 1550 W, o fluxo de gas plasma foi de 15 l/min e o caudal de gas portador. foi de 1,07 ml/min.A temperatura da sala de néboa foi de 2 °C, a velocidade de elevación/estabilización da bomba peristáltica foi de 0,3/0,1 rps, o tempo de estabilización da mostra foi de 35 s, o tempo de elevación da mostra foi de 45 s e a profundidade de recollida foi de 8 mm.
Preparación da mostra
Solución de succinato de solifenacina: preparada con auga ultrapura, a concentración é de 0,011 mg/ml.
1.4.2 Solución de ácido succínico: preparada con auga ultrapura, a concentración é de 1 mg/mL.
1.4.3 Solución de solifenacina: disolve o succinato de solifenacina en auga, engadiuse carbonato de sodio e, despois de que a solución cambiase de branco lechoso incoloro, engadiuse acetato de etilo.A capa de acetato de etilo separouse entón e o disolvente evaporouse para dar solifenacina.Disolver unha cantidade adecuada de solifenacina inetanol (o etanol representa m 5% na solución final) e despois dilúe con auga para preparar unha solución cunha concentración de 0,008 mg/ml de solifenacina (coa solución de succinato de solifenacina contida na solución igual que a solifenacina). concentración).
Resultados e discusión
···················································· ··
2.1 Capacidade de adsorción dos frascos de HPLC de diferentes marcas
Dispense a mesma solución acuosa de succinato de solifenacina en frascos de PP e inxectáronse 3 marcas de frascos de mostrador automático a intervalos no mesmo ambiente, e rexistrouse a área do pico do pico principal.A partir dos resultados da Figura 2, pódese ver que a área máxima dos frascos de PP é estable e case non hai cambios despois de 44 h. , e a área máxima segue diminuíndo durante o almacenamento.
Figura 3 Cambios nas áreas de pico de solucións acuosas de solifenacina, ácido succínico e succinato de solifenacina almacenadas en frascos de vidro e frascos de PP
Para seguir estudando este fenómeno, a solifenacina, ácido succinato, solucións acuosas de ácido solifenacina e succinato en frascos de vidro de botellas de PP do fabricante Band para investigar o cambio da área de pico co tempo e, ao mesmo tempo, o vidro.
Tres solucións en frascos foron acopladas de forma indutiva mediante un espectrómetro de masas Agilent 7800 ICP-MSPlasma para análise elemental.Os datos da Figura 3 mostran que os frascos de inGlass en medio acuoso non adsorbían ácido succínico, senón que adsorbían a base libre de solifenacina e o succinato de solifenacina.Os frascos de vidro adsorben succinato.A extensión da linacina é máis forte que a da base libre de solifenacina, no momento inicial o succinato de solifenacina e a base libre de solifenacina en frascos de vidro.As relacións das áreas de pico das solucións contidas nas botellas de PP foron 0,94 e 0,98, respectivamente.
En xeral, crese que a superficie do vidro de silicato pode absorber algo de auga, que unha parte da auga combina con Si4+ en forma de grupos OH para formar grupos silanol. Na+) e os ións de metais alcalinotérreos (como o Ca2+) poden moverse cando as condicións o permiten, especialmente os ións de metais alcalinos son fáciles de fluír, poden intercambiar con H+ adsorbido na superficie do vidro e transferirse á superficie do vidro para formar grupos silanol [3-4].Polo tanto, o aumento da concentración de H+ pode promover o intercambio iónico para aumentar os grupos silanol na superficie do vidro.da táboa 1 mostra que o contido de B, Na e Ca na solución varía de alto a baixo.son ácido succínico, succinato de solifenacina e solifenacina.
mostra B (μg/L) Na(μg/L) Ca (μg/L) Al(μg/L) Si (μg/L) Fe (μg/L)
auga 2150 3260 20 Sen detección 1280 4520
Solución de ácido succínico 3380 5570 400 429 1450 139720
Solución de succinato de solifenacina 2656 5130 380 Sen detección 2250 2010
solución de solifenacina 1834 2860 200 Sen detección 2460 Sen detección
Táboa 1 Concentracións elementais de solucións acuosas de succinato de solifenacina, solifenacina e ácido succínico almacenadas en frascos de vidro durante 8 días
Ademais, a partir dos datos da Táboa 2 pódese ver que despois do almacenamento en botellas de vidro durante 24 h, o pH disolto do líquido aumentou.Este fenómeno está moi próximo á teoría anterior
No vial. Taxa de recuperación despois do almacenamento en vidro durante 71 h
(%) Taxa de recuperación despois do axuste do PH
Vial 1 97,07 100,35
Vial 2 98,03 100,87
Vial 3 87,98 101,12
Vial 4 96,96 100,82
Vial 5 98,86 100,57
Vial 6 92,52 100,88
Vial 7 96,97 100,76
Vial 8 98,22 101,37
Vial 9 97,78 101,31
Táboa 3 Situación de desorción do succinato de solifenacina despois da adición de ácido
Dado que o Si-OH na superficie do vidro pode disociarse en SiO-[5] entre pH 2~12, mentres que a solifenacina ocorre N nun ambiente ácido Protonación (o pH medido da solución acuosa de succinato de solifenacina é 5,34, o valor de pH da solifenacina). solución é 5,80), e a diferenza entre as dúas interaccións hidrófilas conducen á adsorción do fármaco na superficie do vidro (Fig. 3), a solifenacina foi adsorbida máis e máis ao longo do tempo.
Ademais, Bacon e Raggon [6] tamén descubriron que en solución neutra, os hidroxiácidos cun grupo hidroxilo na posición relativa ao grupo carboxilo As solucións salinas poden extraer silicio oxidado.Na estrutura molecular do succinato de solifenacina, hai un grupo hidroxilo en relación á posición do carboxilato, que atacará o vidro, extráese SiO2 e erosionase o vidro.Polo tanto, despois da formación de sal co ácido succínico, a adsorción de solifenacina na auga é aínda máis evidente.
2.2 Métodos para evitar a adsorción
Tempo de almacenamento pH
0h 5.50
24h 6.29
48h 6.24
Táboa 2 Cambios de pH de solucións acuosas de succinato de solifenacina en frascos de vidro
Aínda que os frascos de PP non adsorben succinato de solifenacina, pero durante o almacenamento da solución no vial de PP, xéranse outros picos de impurezas e A prolongación do tempo de almacenamento aumenta gradualmente a área do pico de impurezas, o que provocou interferencias na detección do pico principal. .
Polo tanto, é necesario explorar un método que poida evitar a adsorción de vidro.
Tome 1,5 ml de solución acuosa de succinato de solifenacina nun vial de vidro.Despois de ser colocado na solución durante 71 h, as taxas de recuperación foron todas baixas.Engade ácido clorhídrico 0,1 M, axusta o pH a uns 2,3, a partir dos datos da táboa 3. Pódese ver que as taxas de recuperación volveron a niveis normais, o que indica que a reacción de almacenamento de adsorción pode inhibirse a pH máis baixo.
Outra forma é reducir a adsorción engadindo disolventes orgánicos.Facer 10%, 20%, 30%, 50% metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo preparouse a unha concentración de 0,01 mg/ml en succinato de solifenacina líquido.As solucións anteriores foron colocadas en frascos de vidro e frascos de PP, respectivamente.A temperatura ambiente A súa estabilidade foi estudada mostra.A investigación descubriu que a falta de disolvente orgánico non podería evitar a adsorción, mentres que o exceso de disolvente orgánico levará a unha forma anormal do pico principal debido ao efecto do disolvente.Só se poden engadir disolventes orgánicos moderados para evitar eficazmente que o ácido succínico. A solifenacina se adsorba no vidro, engade un 50% de metanol ou etanol ou un 30% ~ 50% de acetonitrilo pode superar a feble interacción entre a droga e a superficie do frasco.
Frascos de PP Frascos de vidro Frascos de vidro Frascos de vidro Frascos de vidro
Tempo de almacenamento 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% acetonitrilo 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% acetonitrilo 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30 % isopropanol 829,2 823,1 821,2 820 806,9
Etanol 50 % 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50 % metanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Táboa 4 Efectos de diferentes disolventes orgánicos na adsorción de botellas de vidro
que o succinato de solifenacina se conserva preferentemente en solución.Números da táboa 4
Demostrouse que cando o succinato de solifenacina se almacena en frascos de vidro, úsase
Despois de diluír a solución de disolvente orgánico do exemplo anterior, o succinato nos frascos de vidro.A área máxima de linacina dentro de 48 h é a mesma que a área máxima do frasco de PP ás 0 h.Entre 0,98 e 1,02, os datos son estables.
3.0 conclusión:
Diferentes marcas de frascos de vidro para o ácido succínico base débil A solifenacina producirá diferentes graos de adsorción, a adsorción é causada principalmente pola interacción de grupos aminas protonados con grupos silanol libre.Polo tanto, este artigo lémbralle ás empresas de probas de drogas que durante o almacenamento ou a análise de líquidos, asegúrese de prestar atención á perda de drogas, o pH do diluyente axeitado ou o pH do diluente adecuado pode ser investigado con antelación.Exemplo así para disolventes orgánicos para evitar a interacción entre fármacos básicos e vidro, para reducir o sesgo de datos durante a análise de fármacos e o sesgo resultante na investigación.
[1] Nema S, Ludwig JD.Formas farmacéuticas: medicamentos parenterais: volume 3: normativa, validación e futuro.3ª ed.Crc Press; 2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.The chemical durability of K2O-CaO-MgO-SiO2 glasses, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.O paso determinante da taxa na desalcalinización de vidros de silicato.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Influence of pH and ionic force on IgG adsorption tovials.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Promoción de Ataque ao Vidro e á Sílice de Citrateand
Outros anións en solución neutra.J AM
Figura 4. Interacción entre o grupo amino protonado da solifenacina e os grupos silanol disociados na superficie do vidro
Hora de publicación: 26-maio-2022